Онлайн-консультация

Применение фармакогенетических тестов в медицинской практике

МедАссистанс  -  Мар 16, 2012  -  Комментариев нет

Медицина доказательств декларирует принятие врачом решения, основанного на результатах рандомизированных контролируемых исследований и способна определять стратегию применения лекарственных средств при тех или иных заболеваниях. Однако для достижения успеха нужно выбрать правильно не только стратегию, но и тактику применения лекарств у конкретного пациента.

Судьба лекарства в организме обусловлена его индивидуальной трансформацией такими процессами, как всасывание, распределение, взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакологического воздействия осуществляются с помощью ферментов, кодируемых соответствующими генами. Геном каждого человека содержит вариации генов и это обусловливает различие в реакциях на медикаменты у разных пациентов.

Активно разрабатываются технологии, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности, до начала их применения. Этот подход получил название «персонализированной медицины». В основе технологий персонализированной медицины лежат генетические исследования: изучение генетических особенностей отдельного человека. Исходя из того, что генетические особенности пациента более чем на 50% могут определять неадекватный фармакологический ответ (неэффективность или развитие нежелательных реакций), персонализация применения лекарственных средств на основе именно генетических исследований является перспективным направлением. Разработаны фармакогенетические тесты, позволяющие индивидуализировать выбор лекарств и режимов их дозирования, прогноз их эффективности и безопасности, до начала их применения.

Фармакогенетический тест выполняется однократно, так как его результаты в течение жизни остаются неизменными. При этом не имеет никакого значения, когда берется материал для фармакогенетического тестирования (до еды или после, при обострении заболевания или в период ремиссии, и т. д.).

В 2004г. Эксперты Евро-комиссии в «25 рекомендациях по этическим, юридическим и социальным последствиям генетического тестирования подчеркнули необходимость государственной поддержки активного внедрения фармакогенетического тестирования в клиническую практику. В России необходимость фармакогенетического тестирования регламентирована приказом Минздрава РФ №494 от 22.10.2003г., однако применяется оно пока еще крайне редко.

Список лекарственных средств, при назначении которых обосновано использование фармакогенетического тестирования растет с каждым днем. В США он насчитывает уже около 150 позиций.

В Новосибирке такое тестирование стало доступно с 2010 г благодаря совместной работе лаборатории генодиагностики ООО «БиоЛинк» и МЦ «Статус».

Мы рекомендуем использовать следующие фармакогенетические анализы в практике онкологов, терапевтов, кардиологов, гастроэнтерологов и врачей других специальностей:

• Фармакогенетический тест на резистентность к клопидогрелю (Плавикс, Зилт, Эгитромб): Анализ аллельных вариантов гена цитохрома CYP2C19 (маркер резистентности к клопидогрелю)

Доказано, что генетические особенности примерно у 30% пациентов обуславливают редуцированный метаболизм и, следовательно, уменьшенную эффективность этого препарата. Это повышает для большой группы больных вероятность инфаркта и смерти после стентирования коронарных артерий, несмотря на постоянный прием клопидогреля. Более того, использование клопидогреля в комбинации с рядом других препаратов (в частности – ингибиторв протонной помпы, противогрибковых средств, антидепрессантов) у пациентов с генетическими особенностями метаболизма, приводит к практически полному исчезновению эффекта этого дезагреганта, что создает опасность для жизни пациента.

Установлено, что генетический вариант CYP2C19*2 является основным детерминантом прогноза у молодых больных, получающих лечение клопидогрелем после инфаркта миокарда, особенно у пациентов, подвергнутых чрезкожным коронарным вмещательствам. Носительство по крайней мере одного CYP2C19*2 аллеля достоверно ассоциируется с повышенным риском тромбоза коронарного стента. Эти данные могут оказать влияние на формулирование будущих стратегий антагрегантной терапии, основанных на данных фармакогенетики.

Как интерпретировать данные фармакогенетического теста на эффективность клопидогреля?

Во-первых, все пациенты, у которых обнаружен генетически обусловленный пониженный уровень метаболизма клопидогреля, должны избегать сочетания препарата с препаратами, имеющими сходный метаболизм. Это omeprazole, esomeprazole, cimetidine, fluconazole, ketoconazole, voriconazole, etravirine, felbamate, fluoxetine, fluvoxamine.

Во-вторых, надо рассмотреть возможность применения других антиагрегантов. Наиболее корректной заменой клопидогрелю для пациентов с генетически обусловленным низким уровнем метаболизма может служить новейший препарат, независимый от генотипа антиагрегант — Брилинта (тикагрелор), разработанный фирмой Астра Зенека.

В-третьих, при наблюдаемом отсутствии эффекта клопидогреля и невозможности заменить его на другой препарат следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата (до 300 мг/сут).

• Тест на чувствительность к варфарину: Комплексное фармакогенетическое исследование для подбора дозы варфарина

Зависимость оптимальной дозы варфарина от генетических факторов достигает 50%. Иссле- дования показали, что суммарная недельная терапевтическая доза Варфарина у разных больных может составлять 10-30 и даже 80мг.

Сравнительные исследования продемонстрировали несомненные преимущества генотипирования до насыщения Варфарином перед традиционными методами выбора режимов дозирования этого препарата: частота нежелательных лекарственных реакций снижается в 5 раз! Доказаны и экономические преимущества этих тестов, позволяющих снижать затраты на лечение за счет того, что сокращаются расходы на коррекцию нежелательных лекарственных реакций и на неэффективное лечение. Кроме того, применение генетических исследований оптимизирует работу врача. Если доктор подбирает дозу Варфарина с использованием фармакогенетического тестирования, то у него появляется уверенность в безопасности данного лечения. Применение фармакогенетических тестов при назначении варфарина может повысить и приверженность больного к лечению, когда он знает, что врач назначил ему препарат в индивидуальной дозе. Следует отметить, что фармакогенетические тесты для подбора дозы Варфарина, а именно выявление полиморфизмов гена CYP2C9, в августе 2007 г были одобрены FDA для применения в США.

Для выбора дозы наиболее значим полиморфизм двух генов: гена, кодирующего цитохром CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C9*4, CYP2C9*5) и полиморфизм гена VKORC1 (генотип АА по полиморфному маркеру G3673А) кодирующего эпоксид-редуктазу витамина К молекулы мишени Варфарина. В Интернете доступен ресурс http://www.warfarindosing.org для вычисления начальной дозы Варфарина в зависимости от результатов генотипирования по определенным генам (CYP2C9 и VKORC1), с учетом пола, возраста, роста, массы тела. Необходимо подставить эти показатели в формулу и начальная доза Варфарина будет вычислена автоматически.

• Для выявления риска токсической реакции на азатиоприн и 6-меркаптопурин: Анализ мутаций в гене ТПМТ (А719G- генотип ТПМТ*3С, G460А-генотип ТПМТ*3В) (маркер риска токсических реакций на 6-меркаптопурин тио-и азатиопуоины)

Терапия азатиоприном и 6-меркаптопурином также может быть ограничена их токсичностью.

В важную роль играет сложный метаболизм данных лекарственных веществ. Азатиоприн после отщепления имидазольного кольца быстро превращается в 6-меркаптопурин. Затем 6-меркаптопурин может вовлекаться в три пути метаболизма. По первому пути под действием тиопуринметилтрасферазы в 6-метилмеркаптопурин, по второму – под действием ксантиноксидазы он переходит в 6-тиомочевую кислоту и, наконец, по третьему пути – под воздействием гипоксантин-фосфорибозилтрансферазы и других ферментов в активные метаболиты, 6-тиогуаниннуклеотиды

Дефицит тиопуринметилтрасферазы обнаруживается приблизительно у 0,3% населения, умеренная активность определяется у 6–11%, а высокая активность фермента – у 89–94%. У лиц с дефицитом тиопуринметилтрасферазы образуется слишком высокая концентрация 6-тиогуаниннуклеотидов, что может сопровождаться токсическими реакциями.

К дозозависимым побочным эффектам относится депрессия костного мозга, которая наблюдается приблизительно у 2–4% пациентов и в крайне редких случаях сопровождается развитием жизнеугрожающих инфекционных осложнений.

В зависимости от генотипа рекомендованные безопасные дозы азатиоприна и 6-меркаптопурина будут отличаться в десятки раз!

• Тест на выявление мутаций гена EGFR для выбора химиотерапии немелкоклеточного рака легкого: Мутации в гене EGFR (определение чувствительности к противоопулевым препаратам Иресса и Тарцева при лечении НМРЛ)- комплекс 2 мутации

Таргетные препараты для лечения немелкоклеточного рака легкого — Иресса (Astra Zeneca) и Тарцева (Roche) высокоэффективны, но только если в клетках опухоли произошла мутация в одном из генов (EGFR). Мутации обнаруживаются примерно у 10% больных с немелкоклеточным раком легкого. Продолжительность жизни этой группы больных при использовании таргетных препаратов значительно увеличивается. Напротив, если мутации в опухоли отсутствуют, то эффективность этих дорогостоящих препаратов невелика.

• Тест на выявление мутаций гена K-ras для выбора химиотерапии колоректального рака: Мутации в гене K-Ras (7) G12A, G12C, G12D, G12R, G12S, G12V, G13D (определение устойчивости к противоопухолевым препаратам -ингибиторам EGFR — Вектибикс, Эрбитукс)

Использование двух таргетных препаратов – Вектибикс (Амген) и Эрбитукс (Мерк) эффективно при раке толстой кишки только в случае отсутствия активирующих мутаций в гене K-ras в клетках опухоли. Мутации обнаруживаются примерно в 40% случаев. Необходимость теста на наличие активирующих мутаций перед использованием Вектибикса и Эрбитукса указана в руководствах по использованию этих препаратов.

• Тест перед назначением Иринотекана (Кампто) при колоректальном раке: Исследование промоторной области гена UGT1A1 (маркер риска токсических реакций на Иринотекан (Кампто)

Иринотекан (Кампто) является одним из основных химиопрепаратов для лечения рака толстого кишечника. Иринотекан является неактивной формой лекарства и становится активным в организме при помощи ферментов в печени. Конечный, активный продукт (активный метаболит) иринотекана и действует на опухолевые клетки.Для активации Иринотекана и удаления из организма пациента необходимы биохимические процессы, в которых принимает участие ряд ферментов печени. Эти ферменты являются белками, которые кодируются определенным геном — UGT1A1. Примерно у 13% людей ген UGT1A1 имеет определенные особенности — полиморфизм, т.е. мутацию, приводящую к нарушению функции ферментов, известному как синдром Жильбера. Это приводит к чрезмерному накоплению активного метаболита Иринотекана (Кампто) в организме больного и развитию тяжелых токсических реакций. Другими словами, количество и активность ферментов, которые контролируют, сколько лекарственного препарата, в конечном счёте, останется активным, могут быть разными у разных больных! Следовательно, одна и та же доза лекарства у разных пациентов может быть по-разному эффективна и определять разные побочные эффекты, в зависимости от генетики пациентов. Следовательно, необходимо до назначения препарата провести генетическое тестирование. Это позволит определить индивидуальную программу лечения, для уменьшения риска опасных для жизни побочных эффектов — прежде чем будет принято решение о начале использования Иринотекана (Кампто)!

• Тест на выявление мутаций гена BRCA и CHEK2 для выбора химиотерапии рака молочной железы и яичников: Мутация в генах BRCA 1 и 2, CHEK2 (комплекс 6 мутаций, в.т.ч.5382insC)

Наличие наследственной мутации в гене BRCA1 приводит к формированию опухоли молочной железы базального типа. Эти опухоли устойчивы к таксанам, к тамоксифену, однако чувствительны к препаратам платины. Зная факт наличия мутации у больного можно выбрать оптимальное лечение уже в первой линии химиотерапии

• Для выявления риска токсической реакции на препараты 5-фторурацила: Выявление мутации G735A в гене DPYD (маркер токсической реакции на 5-фтор-урацил

Примерно у 1% больных, принимающих препараты на основе фторпиримидинов (наиболее популярные – 5-фторурацил и Кселода), развивается острая токсическая реакция. Часто такие реакции обусловлены генетически. Дело в том, что до 90% 5-ФУ превращается в организме в неактивную форму посредством фермента дигидропиримидиндегидрогеназы (DPYD) и лишь 10% препарата достигают мишени. В то же время 1-5% пациентов имеют генетически обусловленный дефицит фермента DPYD в организме (мутацию G735A в гене DPYD). Эта мутация приводит к сниженной интенсивности разрушения препарата в организме и у таких пациентов эффективная доза фторурацила оказывается выше ожидаемой в 5-10 раз. Все пациенты с генетически обусловленным дефицитом DPYD отвечают острой токсической реакцией на 5- фторурацил. Генотипирование перед началом приема препарата позволит выявить больных, у которых разовьются тяжелые токсические реакции на 5-фторурацил и Кселоду, т.е. больных, которым эти препараты противопоказаны.

Материалом для фармакогенетического исследования в различных случаях служит: венозная кровь, парафиновые блоки с тканью опухоли, защечные мазки.

Забор материала для исследования проводится в Медицинском Центре «Статус»

Адрес: 630003, Новосибирск, ул. Владимировская 2/1, Блок В, офис 206-210, телефоны регистратуры +7(383)248-90-09; 8-951-365-83-66
status_mc@biolinklab.ru
www.mcstatus.ru

Оставить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

CAPTCHA
*